Wat EU GMP Annex 1 eigenlijk vereist van de handschoenen van je operators

Op 22 augustus 2022 publiceerde de Europese Commissie een document dat stilletjes de regels herschreef voor iedereen die een flesje vult, een steriele preparaat samenstelt of een implantaat in Europa in elkaar zet.

Het beslaat ongeveer vijftig pagina’s. Het grootste deel gaat over lucht, water en de beweging van mensen.

Maar verborgen in de logica zit een eis die helemaal tot aan het ding reikt dat je operator over zijn vingers trekt voordat hij iets aanraakt: de handschoen.

De herziene bijlage 1 van de EU-GMP-richtlijnen trad in werking in augustus 2023. Deze is afdwingbaar in alle zevenentwintig lidstaten en via het Pharmaceutical Inspection Co-operation scheme bindt het nu toezichthouders in meer dan vijftig landen. En in het hart staat een concept dat nu zal bepalen hoe je handschoenen kiest en koopt: de Contamination Control Strategy.

De CCS is het enkele, gedocumenteerde plan van de site om drie zaken van het product weg te houden: micro-organismen, deeltjes en endotoxine. Bijlage 1 definieert het als een geplande set controles die zijn afgeleid van het huidige begrip van producten en processen.

Eenvoudiger gezegd is het het belangrijkste argument dat je aan een inspecteur geeft waarom er niets schadelijks wordt bereikt wat je maakt.

Hier is het deel dat de meeste handschoenkopers missen. Een handschoen valt niet buiten dat argument. Hij zit erin. De handschoen is vaak het laatste wat een open flesje, een vulnaald of een steriel onderdeel aanraakt. Als de handschoen deeltjes afgeeft, faalt de strategie. Als de handschoen endotoxine bevat, faalt hij de strategie.

Bijlage 1 vereist expliciet dat handschoenmaterialen een passende weerstand hebben en dat de frequentie van handschoenwisseling binnen de CCS wordt gedefinieerd. De handschoen is een gedocumenteerde controle, en zoals elke controle moet deze gerechtvaardigd zijn.

Dus de vraag stopt met “is deze handschoen steriel?”

In plaats daarvan is de echte vraag degene die de regulering afdwingt: kun je op papier verdedigen dat deze handschoen je controle over deeltjes en endotoxine niet ondermijnt?

Het door elkaar halen van steriliteit en endotoxine is een van de duurste fouten bij het kiezen van cleanroomhandschoenen. Sterilisatie doodt immers micro-organismen, maar verwijdert het endotoxine dat ze achterlaten niet.

Endotoxine is een fragment van het buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën en overleeft de dood van de cel die het droeg. Erger nog, bestraling, het proces dat wordt gebruikt om handschoenen te steriliseren, kan de endotoxinebelasting verhogen door eventuele gramnegatieve bacteriën te laten scheuren voordat de dosis wordt toegediend.

Een handschoen kan perfect steriel zijn en toch genoeg endotoxine bevatten om van belang te zijn, omdat de twee eigenschappen in totaal verschillende productiestadia worden gecontroleerd.

Zoek de Europese standaard en je vindt een definitie. Volgens EN 455-3 mag een eenmalige handschoen worden aangeduid als “laag endotoxine” als deze niet meer dan 20 endotoxine-eenheden per paar bevat. Dat is de norm. Het is het nummer dat de hele categorie haalt.

En dat is het probleem. Wanneer elke handschoen op de shortlist dezelfde bar haalt, stopt het label met sorteren voor je. Ze vertellen je dat een handschoen niet wordt gediskwalificeerd. Maar je weet nog steeds niet zeker of je hem kunt vertrouwen met een open flesje.

Kijk beter en er verschijnt een tweede patroon. Een steriele cleanroomhandschoen wordt eigenlijk gevraagd meerdere taken tegelijk te doen: het weerstaan van gaatjes, clean blijven van deeltjes, het endotoxine vasthouden, beschermen tegen chemicaliën, en toch als een tweede huid aanvoelen zodat de operator kan werken. Duw hard op één en de andere geven meestal mee.

Een handschoen die puur is geoptimaliseerd voor een vlijmscherp klein gaatje zegt misschien weinig over de endotoxinevloer. Een handschoen die met het laagste deeltjesaantal is verwerkt, hoeft niet degene te zijn die de meest gedurfde hygiëneclaim op het membraan zelf doet. De categorie zit vol met handschoenen die op één as leiden en op de rest stil blijven.

De handschoen die de moeite waard is om te vinden, is degene die die afweging weigert: die endotoxine, deeltjeszuiverheid en de allergeenkwestie samenbrengt in één paar, zonder dat je CCS een zwakke plek ergens anders moet accepteren.

De HALYARD* PUREZERO* HG3 Cream Sterile Latex Cleanroom Glove is gespecificeerd tot een maximale endotoxinewaarde van minder dan 7,5 EU per paar, ongeveer een derde van de 20 EU per paar die de Europese norm als drempel voor een “lage endotoxine” claim vastlegt.

Dus als een inspecteur vraagt hoe je endotoxine beheerst bij de handschoeninterface, is “Nou, het voldoet aan de lage endotoxine-standaard” een antwoord dat iedereen kan geven.

Maar kunnen zeggen: “Nou, onze handschoen is gespecificeerd onder de 7,5 EU per paar” is een antwoord dat de discussie in één keer kan afsluiten.

Wat dat getal verdedigbaar maakt, is dat de handschoen het niet elders terugkoopt. Het wordt schoon verwerkt, herhaaldelijk gewassen in gedeïoniseerd water, tot een deeltjesaantal onder de 1200 deeltjes groter dan 0,5 micrometer per vierkante centimeter.

Het is gesteriliseerd tot een Sterility Assurance Level van 10 tot min 6 in overeenstemming met ISO 11137, gecertificeerd als PPE Categorie III onder Verordening (EU) 2016/425, en getest op EN ISO 374-5 voor bescherming tegen bacteriën, schimmels en virussen.

En dit alles doet het in latex: het materiaal dat is gekozen voor tactiele gevoeligheid, hier verwerkt naar een niet-detecteerbare residuele versneller en een eiwitgehalte dat als niet detecteerbaar is gespecificeerd, zodat de twee bezwaren die gewoonlijk tegen latex worden geopperd worden beantwoord op hetzelfde datasheet. Elk van die regels kun je aanhalen in een discussie over besmettingscontrole, en geen van hen is het zwakke punt dat het endotoxinecijfer betaalt.

Bijlage 1 vroeg je niet om een steriele handschoen te kopen. Er werd gevraagd om te verdedigen, in een document dat een inspecteur zal lezen, dat elke controle micro-organismen, deeltjes en endotoxine uit het product houdt. Steriliteit is een derde daarvan. Deeltjes beantwoorden nog een derde derde. Endotoxine beantwoordt het laatste, en het is de derde die de meeste handschoenen behandelen als een etiket in plaats van als een specificatie.

Dus als het volgende datasheet op je bureau komt, stop dan niet bij het woord “steriel.” Zoek de endotoxinelijn. Vraag of de handschoen de standaard voldoet of eronder staat, en vraag wat hij elders heeft opgegeven om daar te komen. De handschoen die het waard is om te bewaren is degene die niets prijsgeeft.